Bertemu seorang wanita cantik di dalam kereta api bisa jadi adalah awal sebuah liburan romantis di Italia. Tapi jangan terburu yakin dulu karena bisa jadi juga ini adalah awal dari serentetan malapetaka yang bakal terjadi. Setidaknya, yang terakhir inilah yang dialami oleh Frank Taylor (Johnny Depp) saat ia berangkat berlibur ke Italia.

Saat dalam kereta, dalam perjalanan, Frank bertemu seorang wanita cantik bernama Elise Ward (Angelina Jolie). Dari percakapan basa-basi, keduanya mulai semakin akrab. Buat Frank, ini adalah kesempatan buat melupakan patah hati yang baru saja ia alami, apalagi Elise sepertinya juga membuka peluang untuk sebuah hubungan romantis. Tanpa sepengetahuan Frank, Elise ternyata punya agenda sendiri.

Elise adalah kekasih seorang penjahat besar yang jadi buronan di empat belas negara. Tak ada orang yang tahu siapa penjahat yang dikenal dengan nama Alexander Pearce ini. Tak seorang pun bisa mengenali wajahnya. Sayangnya, polisi sudah menyiapkan jebakan. Polisi tahu kalau Alexander tak akan pernah lama jauh dari Elise dan karena itu Alexander meminta Elise mendekati seorang pria agar polisi mengira kalau pria itu adalah Alexander.